知名药企学习《药物警戒检查指导原则》感悟
以下文章选自《蒲公英Ouryao》
撰稿 | 天津天士力之骄药业有限公司药物警戒部
来自 | 蒲公英（ouryao.com)
一、法规背景
《药物警戒质量管理规范》（2021.5.13）中共有9个章节，其中在5个章节中共有20处提及到“药物警戒体系”。《药物警戒检查指南（征求意见稿）》（2021年12月1日）包含100条细则，其中超过50%的检查要点与药物警戒体系相关。
《药物警戒体系主文件撰写指南》（2022.2.25）中指出，持有人应当结合自身实际情况，撰写反映药物警戒活动情况的药物警戒体系主文件。
《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》（2022年3月31日）要求持有人应当建立并完善药物警戒体系，规范开展药物警戒活动。至此，药物警戒法律法规日益成熟。
《药物警戒检查指导原则》于2022年4月15日正式发布，内容丰富、详实、准确。
药物警戒检查包含了常规检查和有因检查，检查方式分为现场检查和远程检查（远程检查为新增检查方式）。检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求和不符合要求。检查项目共100项，其中可判定为严重缺陷（**）有12项，本文针对这12项，结合天士力之骄药警工作的一些经验，与各位同行交流与探讨，不足之处，敬请批评指正。
二、严重缺陷项感悟
（一）机构人员与资源
持有人必须按要求建立药品安全委员会，划分清晰、合理的职责，并且建立合理的工作机制和程序，并按程序开展工作。
感悟：天士力之骄公司建立了清晰明确的药品安全问题处理机制，制定了《药品安全委员会组织结构及职责管理程序》，设有由多个部门参与的药品安全委员会，委员会是一个相对动态的组织，日常属于研发、生产、销售等各自模块，需要时作为委员会成员启动工作，确保对药品整个生命周期进行管理。
药品安全委员会又细分为核心安全委员会，每月召开不良反应分析会，推动药警工作持续开展。
另外，对于是否需要设置专门的药物警戒部门，业内还存在一定的分歧，有的企业可能是在质量管理部门下设二级药物警戒部，为了避免争议，应尽量成立独立的药物警戒部门。
比如天士力之骄公司，早在2017年就设置了独立的药物警戒部，部门隶属总经理直接领导，包含日常监测运营、市场质控和安全性研究三大模块8个岗位，保证了药警工作的有效运行。
持有人应当指定药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护，配备满足药物警戒活动需要的专职人员。
感悟：天士力之骄公司建立专门药物警戒部，设立药警负责人以及药警专职人员，所有专职人员均接受过文件培训、专业知识培训。包括国家和省级不良反应中心、国家研修学院、相关第三方公司举办的药物警戒相关培训班、药物警戒大会等。
除了专职人员，还配备兼职市场药警专员，各区域销售经理为兼职区域药物警戒经理，一线销售代表为兼职市场药物警戒员，均定期培训考核，有培训、考核记录，持证上岗。
企业须为药物警戒工作配备足够的资源，这里除了我们常规理解的办公场地、硬件设施，也包括系统、软件。
感悟：以天士力之骄公司的软件系统举例，配备有专业的药物警戒信息化操作系统，能够实现报告的在线处理、上报、储存；配备medDRA词典，用于个例报告的术语规整；配备药搭系统，实现文件、记录的在线存储、签批等。
（二）质量管理与文件记录
药物警戒与不良反应工作的不同点就是建立了质量管理体系，并配备了专业的药搭QMS系统，包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，对药物警戒体系及活动进行质量管理。
感悟：天士力之骄公司制定了药物警戒主文件管理规程、培训管理规程、偏差与CAPA管理规程、内外审管理规程、资料管理规程等文件，进行药物警戒质量管理。通过药物警戒系统稽查个例报告的及时性、合规性；通过月度考核，人工核算个例报告、定期安全性报告的及时性，同时检查准确性。出现异常情况时，按照《药物警戒活动偏差与CAPA管理规程》进行偏差处理。
所有文件都上传至专门的电子文件管理系统（药搭）进行维护，药搭质量管理系统将文件管理、记录管理、人员培训等纳入线上管理，文件的审核、会签、审批及文件查阅、人员培训均在软件系统完成，无纸化办公，便于随时查阅使用。
如果遇到远程检查，也更加的方便，避免了只有纸质文件的尴尬情况。
持有人为保证药警系统的持续合规性，应针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审，来审核体系运行是否合规合理。
感悟：天士力之骄公司每年制定年度内审计划，由质量部门主导进行审计，即保证了内审的独立性又保证了专业性；另外，还不定期的组织集团内部子公司进行联合内审，互相学习共同完善药物警戒工作。
对于关键的药物警戒活动，持有人首先要识别药物警戒的关键活动，比如个例收集与报告、人员培训、内外审、风险识别与评估等，针对关键的药物警戒活动，应当有清晰、准确、完整的记录，并可以追溯，所有记录应按保密等级妥善保存。
感悟：天士力之骄公司的个例收集、规整、上报，每一步操作均采用电子系统进行痕迹稽查便于追溯；同时建立了市场沟通表单，完善与市场和医院的沟通途径；所有记录均规范管理并妥善保存，不良反应数据每季度备份并且永久保存。
（三）监测与报告
持有人应建立自主的疑似药品不良反应信息收集途径。
感悟：根据《国家药品不良反应监测年度报告（2021年）》显示，在2021年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》中，来自持有人的报告仅占4.1%。
持有人应建立怎样的信息收集途径，对于收集工作至关重要。根据法规要求，收集途径应包括：医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等，大多数企业也都建立了相应的收集途径，那为何我国的持有人上报率还依然处于低位，关键就在于“有效”。
此次在《药物警戒检查指导原则》中也明确了“了解持有人信息自主收集的途径和方法（包括电话、传真、电子邮件等方式），可验证相关报告途径和方法的有效性”，如何进行验证，针对此点，天士力之骄公司也开展了专项的测试工作。
对自主收集环节进行模拟测试，由第三方在不告知被测试方的情况下进行模拟投诉，分别测试电话服务、产品网站、市场药物警戒员等接收不良反应投诉的应对能力，反馈至药物警戒部门的反应速度，以及药物警戒部门接收不良反应信息后的处理能力等。
对于收集到的每一例报告，公司均纳入计算机化系统进行记录管理，保证记录的真实、准确、完整、可追溯。一份报告从收集到上报，要经过数据录入、数据质控、医学评审、复核提交等步骤。为了规范报告规整的准确性，公司购置了medDRA词典，用标准化语言保持每一份报告的一致性，为后期统计分析打下基础。
（四）风险识别与评估
持有人应对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，并对检测出的信号进行评价。
感悟：信号检测是药物警戒工作与不良反应收集报告工作明显不同之处，持有人要做的不再是报告的简单“搬运”，而要进行自己的思考。
对于国内持有人来说，信号检测是药物警戒工作中的一个难点，如何进行信号检测可以分为两个模块。
一方面，是报告层面的信号检测。首先，对于天士力之骄公司收到的每一例不良反应报告，都要进行一次信号的评价。对于非预期的严重不良反应，要进行评价，评价内容包括对临床用药情况的随访、相关性的分析、产品情况的回顾等。其次，聚集性信号除了对不良反应进行评价，对产品质量、临床用药情况也要进行相关评价。
另一方面，是统计层面的信号检测。如每月进行PRR法、BCPNN法计算，这里可以使用人工检测，也可以借助计算机化系统进行检测。
天士力之骄公司将信号检测工作，列为日常工作，每天进行个例信号检测、评价，每月进行月度统计信号检测、评价，每年对年度数据进行累计信号检测、评价。信号的检测、评价工作均有报告记录及台账汇总。
企业要根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究。
感悟：《药物警戒检查指导原则》中对上市后安全性研究做出了明确的要求，对于持有人来说，上市后安全性研究的开展来源于两个方面，一是省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究；二是根据产品特征主动开展。
以天士力之骄公司产品为例，注射用丹参多酚酸，为恢复中药注射剂审批之后第一批批准上市的中药注射剂之一，上市之初药监部门要求进行3000例以上的安全性研究，公司根据批件要求完成了3430例上市后安全性研究，并根据研究结果，更新了产品说明书。注射用益气复脉（冻干），由于其社会关注度高的特点，公司主动开展了10000例上市后安全性研究，并根据研究结果，更新了产品说明书。
（五）风险控制
企业应根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施。
感悟：天士力之骄公司每个产品均制定了《风险管理计划》，并持续更新。同时，也按照CDE最新发布的指导文件，更新了关键产品的《风险分析与管理计划》，制定了药物警戒计划，如：识别出临床用药不规范、各用药终端医疗水平参差不齐的风险，企业制作了各产品的合理用药指导手册发放至用药终端，同时录制合理用小视频在公众号进行普及。
企业应对药品不良反应聚集性事件及时进行调查处置。
感悟：针对对于可能发生的聚集性事件，天士力之骄公司建立了有效的操作规程，明确调查、处置、记录的各项规定。在这里，公司为了保证在发生聚集性事件时，体系可有效运转，定期进行药品安全性事件应急演练。模拟临床发生多起严重不良反应，测试药物警戒体系识别信号、处理信号的能力。
-小贴士-
天津天士力之骄药业有限公司，专业从事无菌冻干制剂研究和生产的高新技术企业。产品以心脑血管系列产品为主导，主要产品为注射用益气复脉（冻干）、注射用丹参多酚酸等，均为医保产品，曾荣获天津市杀手锏产品、天津市名牌产品、天津市专精特新产品、天津市单项冠军等称号。
天士力之骄公司药物警戒部搭建了较完善的药物警戒体系，曾荣获2020年全国药品不良反应监测评价优秀工作单位，2021年被选定为天津市药监系统实训基地。
欢迎留言，更多观点！！
撰稿 | 天津天士力之骄药业有限公司药物警戒部
来自 | 蒲公英（ouryao.com)
一、法规背景
《药物警戒质量管理规范》（2021.5.13）中共有9个章节，其中在5个章节中共有20处提及到“药物警戒体系”。《药物警戒检查指南（征求意见稿）》（2021年12月1日）包含100条细则，其中超过50%的检查要点与药物警戒体系相关。
《药物警戒体系主文件撰写指南》（2022.2.25）中指出，持有人应当结合自身实际情况，撰写反映药物警戒活动情况的药物警戒体系主文件。
《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》（2022年3月31日）要求持有人应当建立并完善药物警戒体系，规范开展药物警戒活动。至此，药物警戒法律法规日益成熟。
《药物警戒检查指导原则》于2022年4月15日正式发布，内容丰富、详实、准确。
药物警戒检查包含了常规检查和有因检查，检查方式分为现场检查和远程检查（远程检查为新增检查方式）。检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求和不符合要求。检查项目共100项，其中可判定为严重缺陷（**）有12项，本文针对这12项，结合天士力之骄药警工作的一些经验，与各位同行交流与探讨，不足之处，敬请批评指正。
二、严重缺陷项感悟
（一）机构人员与资源
持有人必须按要求建立药品安全委员会，划分清晰、合理的职责，并且建立合理的工作机制和程序，并按程序开展工作。
感悟：天士力之骄公司建立了清晰明确的药品安全问题处理机制，制定了《药品安全委员会组织结构及职责管理程序》，设有由多个部门参与的药品安全委员会，委员会是一个相对动态的组织，日常属于研发、生产、销售等各自模块，需要时作为委员会成员启动工作，确保对药品整个生命周期进行管理。
药品安全委员会又细分为核心安全委员会，每月召开不良反应分析会，推动药警工作持续开展。
另外，对于是否需要设置专门的药物警戒部门，业内还存在一定的分歧，有的企业可能是在质量管理部门下设二级药物警戒部，为了避免争议，应尽量成立独立的药物警戒部门。
比如天士力之骄公司，早在2017年就设置了独立的药物警戒部，部门隶属总经理直接领导，包含日常监测运营、市场质控和安全性研究三大模块8个岗位，保证了药警工作的有效运行。
持有人应当指定药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护，配备满足药物警戒活动需要的专职人员。
感悟：天士力之骄公司建立专门药物警戒部，设立药警负责人以及药警专职人员，所有专职人员均接受过文件培训、专业知识培训。包括国家和省级不良反应中心、国家研修学院、相关第三方公司举办的药物警戒相关培训班、药物警戒大会等。
除了专职人员，还配备兼职市场药警专员，各区域销售经理为兼职区域药物警戒经理，一线销售代表为兼职市场药物警戒员，均定期培训考核，有培训、考核记录，持证上岗。
企业须为药物警戒工作配备足够的资源，这里除了我们常规理解的办公场地、硬件设施，也包括系统、软件。
感悟：以天士力之骄公司的软件系统举例，配备有专业的药物警戒信息化操作系统，能够实现报告的在线处理、上报、储存；配备medDRA词典，用于个例报告的术语规整；配备药搭系统，实现文件、记录的在线存储、签批等。
（二）质量管理与文件记录
药物警戒与不良反应工作的不同点就是建立了质量管理体系，并配备了专业的药搭QMS系统，包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，对药物警戒体系及活动进行质量管理。
感悟：天士力之骄公司制定了药物警戒主文件管理规程、培训管理规程、偏差与CAPA管理规程、内外审管理规程、资料管理规程等文件，进行药物警戒质量管理。通过药物警戒系统稽查个例报告的及时性、合规性；通过月度考核，人工核算个例报告、定期安全性报告的及时性，同时检查准确性。出现异常情况时，按照《药物警戒活动偏差与CAPA管理规程》进行偏差处理。
所有文件都上传至专门的电子文件管理系统（药搭）进行维护，药搭质量管理系统将文件管理、记录管理、人员培训等纳入线上管理，文件的审核、会签、审批及文件查阅、人员培训均在软件系统完成，无纸化办公，便于随时查阅使用。
如果遇到远程检查，也更加的方便，避免了只有纸质文件的尴尬情况。
持有人为保证药警系统的持续合规性，应针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审，来审核体系运行是否合规合理。
感悟：天士力之骄公司每年制定年度内审计划，由质量部门主导进行审计，即保证了内审的独立性又保证了专业性；另外，还不定期的组织集团内部子公司进行联合内审，互相学习共同完善药物警戒工作。
对于关键的药物警戒活动，持有人首先要识别药物警戒的关键活动，比如个例收集与报告、人员培训、内外审、风险识别与评估等，针对关键的药物警戒活动，应当有清晰、准确、完整的记录，并可以追溯，所有记录应按保密等级妥善保存。
感悟：天士力之骄公司的个例收集、规整、上报，每一步操作均采用电子系统进行痕迹稽查便于追溯；同时建立了市场沟通表单，完善与市场和医院的沟通途径；所有记录均规范管理并妥善保存，不良反应数据每季度备份并且永久保存。
（三）监测与报告
持有人应建立自主的疑似药品不良反应信息收集途径。
感悟：根据《国家药品不良反应监测年度报告（2021年）》显示，在2021年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》中，来自持有人的报告仅占4.1%。
持有人应建立怎样的信息收集途径，对于收集工作至关重要。根据法规要求，收集途径应包括：医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等，大多数企业也都建立了相应的收集途径，那为何我国的持有人上报率还依然处于低位，关键就在于“有效”。
此次在《药物警戒检查指导原则》中也明确了“了解持有人信息自主收集的途径和方法（包括电话、传真、电子邮件等方式），可验证相关报告途径和方法的有效性”，如何进行验证，针对此点，天士力之骄公司也开展了专项的测试工作。
对自主收集环节进行模拟测试，由第三方在不告知被测试方的情况下进行模拟投诉，分别测试电话服务、产品网站、市场药物警戒员等接收不良反应投诉的应对能力，反馈至药物警戒部门的反应速度，以及药物警戒部门接收不良反应信息后的处理能力等。
对于收集到的每一例报告，公司均纳入计算机化系统进行记录管理，保证记录的真实、准确、完整、可追溯。一份报告从收集到上报，要经过数据录入、数据质控、医学评审、复核提交等步骤。为了规范报告规整的准确性，公司购置了medDRA词典，用标准化语言保持每一份报告的一致性，为后期统计分析打下基础。
（四）风险识别与评估
持有人应对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，并对检测出的信号进行评价。
感悟：信号检测是药物警戒工作与不良反应收集报告工作明显不同之处，持有人要做的不再是报告的简单“搬运”，而要进行自己的思考。
对于国内持有人来说，信号检测是药物警戒工作中的一个难点，如何进行信号检测可以分为两个模块。
一方面，是报告层面的信号检测。首先，对于天士力之骄公司收到的每一例不良反应报告，都要进行一次信号的评价。对于非预期的严重不良反应，要进行评价，评价内容包括对临床用药情况的随访、相关性的分析、产品情况的回顾等。其次，聚集性信号除了对不良反应进行评价，对产品质量、临床用药情况也要进行相关评价。
另一方面，是统计层面的信号检测。如每月进行PRR法、BCPNN法计算，这里可以使用人工检测，也可以借助计算机化系统进行检测。
天士力之骄公司将信号检测工作，列为日常工作，每天进行个例信号检测、评价，每月进行月度统计信号检测、评价，每年对年度数据进行累计信号检测、评价。信号的检测、评价工作均有报告记录及台账汇总。
企业要根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究。
感悟：《药物警戒检查指导原则》中对上市后安全性研究做出了明确的要求，对于持有人来说，上市后安全性研究的开展来源于两个方面，一是省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究；二是根据产品特征主动开展。
以天士力之骄公司产品为例，注射用丹参多酚酸，为恢复中药注射剂审批之后第一批批准上市的中药注射剂之一，上市之初药监部门要求进行3000例以上的安全性研究，公司根据批件要求完成了3430例上市后安全性研究，并根据研究结果，更新了产品说明书。注射用益气复脉（冻干），由于其社会关注度高的特点，公司主动开展了10000例上市后安全性研究，并根据研究结果，更新了产品说明书。
（五）风险控制
企业应根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施。
感悟：天士力之骄公司每个产品均制定了《风险管理计划》，并持续更新。同时，也按照CDE最新发布的指导文件，更新了关键产品的《风险分析与管理计划》，制定了药物警戒计划，如：识别出临床用药不规范、各用药终端医疗水平参差不齐的风险，企业制作了各产品的合理用药指导手册发放至用药终端，同时录制合理用小视频在公众号进行普及。
企业应对药品不良反应聚集性事件及时进行调查处置。
感悟：针对对于可能发生的聚集性事件，天士力之骄公司建立了有效的操作规程，明确调查、处置、记录的各项规定。在这里，公司为了保证在发生聚集性事件时，体系可有效运转，定期进行药品安全性事件应急演练。模拟临床发生多起严重不良反应，测试药物警戒体系识别信号、处理信号的能力。
-小贴士-
天津天士力之骄药业有限公司，专业从事无菌冻干制剂研究和生产的高新技术企业。产品以心脑血管系列产品为主导，主要产品为注射用益气复脉（冻干）、注射用丹参多酚酸等，均为医保产品，曾荣获天津市杀手锏产品、天津市名牌产品、天津市专精特新产品、天津市单项冠军等称号。
天士力之骄公司药物警戒部搭建了较完善的药物警戒体系，曾荣获2020年全国药品不良反应监测评价优秀工作单位，2021年被选定为天津市药监系统实训基地。
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